Оптимизация лечения хронической сердечной недостаточности – роль кофермента Q10

Факт значимой распространенности ХСН и сопутствующей ей высокой смертности не вызывает сомнений у современного врача [1]. За последние два десятилетия появилось множество лекарственных препаратов, неопровержимо доказавших свою эффективность, однако несмотря на четкое следование клиническим рекомендациям по лечению ХСН, показатели смертности сохраняются на высоком уровне. Таким образом, поиски с целью оптимизации лечения ХСН продолжаются.

Другое название коэнзима Q10 (КоQ10) – убихинон (происходит от латинских ubi – везде, повсюду и quinone – хинон), другими словами «вездесущий», подчеркивая тем самым важную составляющую клеток живых организмов. Наибольшая концентрация данного кофермента содержится в тканях с высоким уровнем энергетического обмена (головной мозг, миокард, поджелудочная железа, печень и почки). КоQ10 является незаменимым компонентом митохондрий, принимающий участие в окислительно-восстановительных реакциях, увеличивая синтез АТФ для нужд энергообеспечения клеток организма.
Коэнзим Q10 является участником цепи реакций цикла Кребса и окислительного фосфорилирования, будучи жирорастворимым, легко и непрерывно перемещается через мембраны биоэнергетических центров, перенося электроны от одного фермента к другому.

В организме человека КоQ 10 синтезируется клетками печени, проходя многоэтапные биохимические процессы в присутствии необходимого количества витаминов В2, В3, B6, В12, С, фолиевой и пантотеновой кислот из предшественника аминокислоты тирозин. Ученые считают, что именно эндогенный синтез является главным поставщиком убихинона для организма, так как в продуктах питания КоQ10 содержится в незначительном количестве. Также убихинон обладает выраженным антиоксидантным свойством, предотвращая повреждение биологических мембран в клетках, клеточных структурах, липосомах, окисление ЛПНП, а также повреждение ДНК и РНК [2].

Учитывая значимость КоQ10 в организме, проводилось множество исследований эффективности применения убихинона в широкой клинической практике, например, при лечении депрессии, АГ, атеросклероза [3].

Применение КоQ10 в качестве дополнительной терапии при лечении ХСН изучается почти полвека, за это время проведены десятки клинических исследований. Важным патофизиологическим механизмом в развитии ХСН является нарушение биоэнергетических процессов, приводящее к энергетическому голоданию кардиомиоцитов. Поскольку КоQ10 участвует в производстве АТФ для нужд клеток, в частности, сердечной мышцы [4], изучение данного микронутриента вызывает особый интерес.

Результаты многочисленных исследований показали, что тяжесть ХСН коррелирует с низким уровнем плазменного КоQ10 [5]. Известно, что с возрастом эндогенный синтез убихинона снижается. В рандомизированном, двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании было показано, что введение в рацион здоровых пожилых людей добавки, состоящей из комбинации селена и КоQ10, снижает сердечно-сосудистую смертность [6].

Целью другого исследования была оценка взаимосвязи содержания плазменного КоQ10 и выживаемости пациентов с ХСН. По результатам исследования, оказалось, что низкое содержание плазменного КоQ10 является не только независимым предиктором смертности при ХСН. Низкий уровень КоQ10 предопределял неблагоприятный долгосрочный прогноз, и такой вывод требует проведения дополнительных исследований [7].

Известно, что назначение ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, или статинов приводит к одновременному снижению не только уровня ХС, но и КоQ10, поскольку последний является промежуточным звеном в синтезе ХС. Была высказана гепотеза о том, что снижение уровня КоQ10 может оказаться негативным результатом терапии статинами, оказывая неблагоприятное влияние на прогноз пациента. Для ответа на этот вопрос в известном исследовании CORONA была проведена дополнительная оценка уровня КоQ10 в плазме и его влияния на прогноз. В исследовании не было получено доказательств связи уровня плазменного КоQ10 у пожилых пациентов с длительным течением ХСН с частотой достижения сердечно-сосудистых событий.
Учитывая дизайн исследования и статистического анализа, примененного в исследовании CORONA, исследователи сделали вывод, что снижение уровня КоQ10 в плазме и сопровождавший его числовой тренд на увеличение количества сердечно-сосудистых событий в группе розувастстина, хотя и не достиг уровня статистически значимого различия, был клинически значимым. Поэтому исследователи не могут полностью отвергнуть высказанную ранее идею о важности снижения плазменного уровня КоQ10 под влиянием терапии статинами как их значимый побочный эффект, что требует дальнейшего изучения данного вопроса [8].

Из нескольких исследований получены данные об улучшении качества жизни (уменьшение клинических признаков и симптомов) пациентов с ХСН [9–13] В одном долгосрочном исследовании у больных с застойной СН III и IV ФК по NYHA было отмечено, что добавление КоQ10 к стандартной терапии СН значительно снижало число госпитализаций по поводу ее декомпенсации (73 в группе КoQ10 и 118 в группе плацебо; р<0,001) и частоту осложнений (отек легких: 20 в группе КoQ10 и 51 в группе плацебо; р<0,001; сердечная астма: 97 в группе КoQ10 и 198 в группе плацебо; р<0,001) [12].

В другом исследовании в течение 3-х мес наблюдались 27 пациентов с терминальной ХСН, ожидавшие трансплантации сердца. На фоне добавления к терапии убихинона отмечалось улучшение переносимости физической нагрузки, уменьшение выраженности клинических симптомов, включая одышку, головокружение, а также снижение ФК по NYHA. При этом однако значимых изменений параметров ЭхоКГ (размер камер и сократительной способности миокарда) достигнуто не было. Такое противоречие между клиническим улучшением и отсутствием подтверждения со стороны ЭхоКГ картины требует дальнейшего изучения применения КоQ10 в качестве дополнительной терапии ХСН, поскольку это могло быть связано как с невысокой дозой КоQ10, применявшейся в исследовании (60 мг/сут), так и краткостью наблюдения [14].

Еще несколько исследований оценивали влияние терапии КоQ10 на объективные показатели (ФВ, пиковое потребление кислорода, биомаркеры крови) не получили доказательств ее значимости. Так, в небольшом исследовании, предпринятом для оценки возможностей терапии КоQ10 больных застойной СН (пациенты с ХСН III и IV ФК, ФВ<40% и пиковым потреблением кислорода <17,0 мл/кг в мин) полученные результаты не смогли подтвердить, что применение КоQ10 в качестве дополнительной терапии влияет на ФВ, пиковое потребление кислорода, биомаркеры крови [13].

Стоит обратить внимание, что в раннее проведенных исследованиях с применением КоQ10 были получены разнящиеся данные о клиническом улучшении на фоне дополнительного приема КоQ10 и изменений объективных параметров сердечной деятельности. В исследованиях применялась различная доза КоQ10, характеристики исследуемых групп пациентов значительно разнились, как и время наблюдения. Такие результаты не могут дать однозначного ответа, который мог бы помочь принять решение о влияниии дополнительной терапии КоQ10 на клинически значимые конечных конечные точки, а значит и необходимо было дальнейшее изучение применения убихинона в кардиологической практике.

Крупных российских исследований по изучению КоQ10 по данным литературы не обнаружено. Предварительные результаты многоцентрового двойного слепого российского исследования Кудесник, посвященного применению КоQ10 у больных с ХСН были доложены на конгрессе по СН в 2013 г., но до сих пор не опубликованы.

В 2014 г. опубликованы результаты исследования Q-SYMBIO, которое проводилось в 17 центрах Европы, Азии и Австралии с 2003 по 2010 гг. [15]. Это проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое, многоцентровое исследование, где препараты КоQ10 применялисяь в качестве дополнительной терапии ХСН с оценкой изменений выраженности клинических симптомов, уровня биомаркеров крови и долгосрочных результатов.

В предыдущих клинических исследованиях дозы KoQ10 лежали в пределах от 50 до 200 мг в сутки при двукратном приеме для лучшего усвоения.

В исследовании Q-SYMBIO для достижения значительного значимого увеличения уровня сывороточного КоQ10 впервые использовалась доза коэнзима КоQ10100 мг 3 раза в сутки. Исследование состояло из двух фаз – краткосрочной и долгосрочной, цели исследования отличались в зависимости от фазы. Для краткосрочной части (16 недель лечения) в качестве первичной конечной точки избрали следующие показатели: динамика ФК по NYHA, динамика дистанции в тесте с 6-мин ходьбой (ТШХ) и динамика уровня NT pro-BNP; вторичными конечными точками было избрано изменение самооценки симптомов по шкале VAS (степень выраженности одышки, усталости и степень изменения выраженности симптомов).
В долгосрочном периоде (106 недель лечения) в качестве первичной конечной точки было принято наступление больших нежелательных сердечно-сосудистых событий (БНСС), что подразумевало незапланированную госпитализацию из-за усиления тяжести ХСН, кардиоваскулярную смерть, хирургическое вмешательство с имплантацией устройств гемодинамической поддержки и ургентную трансплантацию сердца; в качестве вторичной конечной точки оценивались динамика ФК по NYHA, динамика уровня NT proBNP, динамика ЭхоКГ и смертность.

Всего было включено 420 пациентов с ХСН III–IV ФК по NYHA, которые были разделены на две практически равные группы, сходные по характеристикам: средняя продолжительность ХСН была около 3-х лет (38±47 и 35±36 мес.), ФВ составляла в среднем 31% (31±10 и 31±10%) и дистанция в ТШХ (287±98 и 286±92 м). Стандартная терапия ХСН в группах также была сбалансирована и соответствовала стандартным рекомендациям по лечению ХСН: 90% пациентов получали иАПФ или АРА, 75% – β-АБ, диуретики получали 79 и 81% пациентов (группа лечения и плацебо соответственно). В течение всего исследования значимых изменений в ранее избранной стандартной терапии ХСН не отмечалось. Таким образом, сравнимые по демографическим и клиническим характеристикам пациенты были разделены по признаку дополнительной терапии – первая группа получала КоQ10 в дозе 300 мг/сут, а другая – плацебо.

Первые результаты оценки во временной точке 16 недель показали улучшение переносимости физической нагрузки (улучшение ФК по NYHA и увеличение дистанции в ТШХ) в группе КоQ10, при этом результаты самооценки по VAS в обеих группах значимо не различались. Так же не было и различий гемодинамических показателей (ЧСС и уровень АД) и параметров ЭхоКГ. Отмечалось повышение уровня плазменного КоQ10 в три раза в исследуемой группе по сравнению с группой контроля. Уровень NT pro-BNP значимо не различался между группами. Тем не менее, отмечалась тенденция к его понижению в среднем на 384 пг/мл (20%) в группе лечения и повышением на 199 пг/мл (12%) в группе плацебо.

При оценке первичной конечной точки долгосрочного периода было отмечено значительно меньше число сердечно-сосудистых событий (БНСС) в группе КоQ10 (30,15%) по сравнению с группой плацебо (57,26%), а при оценке вторичной конечной точки отмечалось снижение ФК по NYHA, более выраженное в группе КоQ10 (86,58%) по сравнению с группой плацебо 68,45%), при этом не было найдено существенных различий между группами при оценке ЭхоКГ параметров.

Сердечно- сосудистая смерть отмечалась в группе КоQ10 почти в 2 раза реже, чем в группе плацебо (в группе КоQ10 – 18,9%, абсолютный риск 0,09; в группе плацебо – 34,16%, абсолютный риск 0,16). Также обратило на себя внимание, что смертность от любых причин в группе КоQ10 была меньше (в группе КоQ10– 21 случай (10%), абсолютный риск – 0,10; в группе плацебо 39 (18%), абсолютный риск – 0,18). Кроме того, в группе лечения было отмечено снижение числа госпитализаций из-за ХСН: в группе КоQ10 – 17,8%, в группе плацебо – 31,14% (ОР 0,51 при 95% ДИ от 0,27 до 0,95; p=0,033). За время наблюдения было утеряно по 4 пациента из каждой группы.

Важно отметить, что терапия KoQ10 хорошо переносилась и не привела к увеличению числа нежелательных явлений (26 наблюдений; 13%), частота которых в была сопоставима с частотой нежелательных явлений в группе плацебо (41 наблюдение; 19%).

Таким образом, исследование Q-SYMBIO – первое рандомизированное контролируемое исследование с адекватным размером популяции, дозой приема КоQ10 (300 мг в сутки) и продолжительностью наблюдения, необходимыми для оценки эффективности дополнительной терапии препаратами КоQ10 с точки зрения ее влияния на заболеваемость и смертность у пациентов с клинически выраженной ХСН.

Несмотря на то, что обе исследуемые группы пациентов в исследовании Q-SYMBIO получали сравнимую по качеству стандартную терапию ХСН, добавление КоQ10 с достижением терапевтического уровня сывороточного КоQ10 позволило достичь снижения частоты наступления сердечно-сосудистых событий и смерти на 43%, а также смертности от всех причин на 42%. Лечение также сопровождалось снижение числа госпитализаций, связанных с ХСН.

На фоне добавления убихинина к стандартной терапии ХСН заметно уменьшилась выраженность симптомов заболевания с переходом пациентов в более легкий ФК по NYHA.

Что касается биомаркеров крови, то при оценке краткосрочного периода (16 недель лечения) значимых отличий между группами выявлено не было, а по итогам долгосрочного периода (106 недель лечения) в обеих группах отмечалось снижение уровня pro-BNP вдвое по сравнению с исходным.

Таким образом, при оценке результатов исследования Q-SYMBIO можно сделать заключение, что в рамках данного исследования удалось доказать возможность терапии КоQ10, назначенной в дополнение к стандартной терапии ХСН у пациентов III–IV ФК. Такая терапия у пациентов с тяжелым течением ХСН является безопасной, хорошо переносится и связана со снижением выраженности клинических симптомов и числа кардиоваскулярных событий.

Хочется обратить внимание, что пациенты с ССЗ, и особенно с тяжелой формой ХСН (III–IV ФК по NYHA) всегда подвергнуты сниженному настроению и развитию депрессии. По данным нескольких исследований, низкое содержание плазменного КоQ10 не только ухудшает течение заболевания, но прямопропорционально глубине депрессивного состояния больных ХСН [16]. По результатам проведенного мета-анализа, при наблюдении за больными в течение двух лет отмечено, что депрессия является ФР смертности у больных ССЗ.
Эти данные представляют особый интерес, так как есть основания думать, что положительное влияние КоQ10 на депрессию, улучшает и качество жизни пациентов, и течение заболевания в целом. [17]. Таким образом, можно думать, что применение КоQ10 в качестве дополнительной терапии не только оказывает положительное влияние на качество жизни и течение заболевания в целом, но и представляется хорошей перспективой для улучшения результатов лечения пациентов с ХСН.

Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В., Мареев Ю.В., Овчинников А.Г. и др. Национальные рекомен дации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Журнал Сердечная Недостаточность. 2013;14 (7):379–472 [Mareev V.Yu., Ageev F.T., Arutyunov G.P., Koroteev A.V., Mareev Yu.V., Ovchinnikov A.G. i dr. Naczional`ny`e rekomendaczii OSSN, RKO i RNMOT po diagnostike i lecheniyu XSN (chetverty`j peresmotr). Zhurnal Serdechnaya Nedostatochnost`. 2013;14 (7):379–472].
Ibrahim WH, Bhagavan HN, Chopra RK, Chow CK. Dietary coenzyme Q10 and vitamin E alter the status of these compounds in rat tissues and mitochondria. J Nutr. 2000 Sep;130 (9):2343–8.
Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в ком плексной терапии атеросклероза: pro et contra. Кардиология. 2004;44 (2):72–81 [Lankin V.Z., Tixaze A.K., Belenkov Yu.N. Antioksidanty` v kompleksnoj terapii ateroskleroza: pro et contra. Kardiologiya. 2004;44 (2):72–81].
Littarru GP. Energy and Defense. Facts and Perspectives on Coenzyme Q10 in Biology and Medicine. – Rome: Casa Editrice Scientifica Internazionale, 1994. – P14–22.
Kalén A, Appelkvist EL, Dallner G. Age-related changes in the lipid compositions of rat and human tissues. Lipids. 1989 Jul;24 (7):579–84.
Alehagen U, Johansson P, Björnstedt M, Rosén A, Dahlström U. Cardiovascular mortality and N-terminal-proBNP reduced after combined selenium and coenzyme Q10 supplementation: a 5­year prospective randomized double-blind placebo-controlled trial among elderly Swedish citizens. Int J Cardiol. 2013 Sep 1;167 (5):1860–6.
Molyneux SL, Florkowski CM, George PM, Pilbrow AP, Frampton CM, Lever M, Richards AM. Coenzyme Q10: an independent predictor of mortality in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2008 Oct 28;52 (18):1435–41.
McMurray JJ, Dunselman P, Wedel H, Cleland JG, Lindberg M, Hjalmarson A et al. Coenzyme Q10, rosuvastatin, and clinical outcomes in heart failure: a pre-specified substudy of CORONA (controlled rosuvastatin multinational study in heart failure). J Am Coll Cardiol. 2010 Oct 5;56 (15):1196–204.
McMurray JJ, Dunselman P, Wedel H, Cleland JG, Lindberg M, Hjalmarson A et al. Coenzyme Q 10, rosuvastatin, and clinical outcomes in heart failure: a pre- specified substudy of CORONA (controlled rosuvastatin multinational study in heart failure). J Am Coll Cardiol. 2010 Oct 5;56 (15):1196–204.
Baggio E, Gandini R, Plancher AC, Passeri M, Carmosino G. Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. CoQ10 Drug Surveillance Investigators. Mol Aspects Med. 1994;15 Suppl:s287–94.
Morisco C, Trimarco B, Condorelli M. Effect of coenzyme Q10 therapy in patients with congestive heart failure: a long-term multicenter randomized study. Clin Investig. 1993;71 (8 Suppl): S134–6.
Lampertico M, Comis S. Italian multicenter study on the efficacy and safety of coenzyme Q10 as adjuvant therapy in heart failure. Clin Investig. 1993;71 (8 Suppl): S129–33.
Khatta M, Alexander BS, Krichten CM, Fisher ML, Freudenberger R, Robinson SW, Gottlieb SS. The effect of coenzyme Q10 in patients with congestive heart failure. Ann Intern Med. 2000 Apr 18;132 (8):636–40.
Berman M, Erman A, Ben-Gal T, Dvir D, Georghiou GP, Stamler A et al. Coenzyme Q10 in patients with end-stage heart failure awaiting cardiac transplantation: a randomized, placebo-controlled study. Clin Cardiol. 2004 May;27 (5):295–9.
Mortensen SA, Rosenfeldt F, Kumar A, Dolliner P, Filipiak KJ, Pella D et al. The effect of coenzyme Q10 on morbidity and mortality in chronic heart failure: results from Q-SYMBIO: a randomized double-blind trial. JACC Heart Fail. 2014 Dec;2 (6):641–9.
Barth J, Schumacher M, Herrmann-Lingen C. Depression as a risk factor for mortality in patients with coronary heart disease: a metaanalysis. Psychosom Med. 2004 Nov-Dec;66 (6):802–13.
Maes M, Mihaylova I, Kubera M, Uytterhoeven M, Vrydags N, Bosmans E. Lower plasma Coenzyme Q10 in depression: a marker for treatment resistance and chronic fatigue in depression and a risk factor to cardiovascular disorder in that illness. Neuro Endocrinol Lett. 2009;30 (4):462–9