Влияние коэнзима Q10 в составе стандартной терапии больных хронической сердечной недостаточностью на плазменные уровни мозгового натрийуретического пептида

Изучено влияние убидекаренона (коэнзим Q10, препарат Кудесан®) на плазменный уровень мозгового натрийуретического пептида в пилотном плацебоконтролируемом исследовании у больных хронической сердечной недостаточностью II-III функционального класса. Участники исследования на протяжении 24 недель в дополнение к стандартной терапии принимали препарат Кудесан® (90 мг/сутки) или плацебо. Длительный прием коэнзима Q10 предупреждает прогрессирование хронической сердечной недостаточности у пациентов со сниженной сократительной способностью миокарда и исходными уровнями мозгового натрийуретического пептида в пределах нормы (менее 100 пг/мл). У пациентов с его исходно повышенным содержанием (более 100 пг/мл) добавление препарата Кудесан® к стандартной терапии приводит к достоверному снижению уровня мозгового натрийуретического пептида, увеличению фракции выброса левого желудочка и повышению толерантности к физической нагрузке.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, Кудесан®, коэнзим Q10, мозговой натрийуретический пептид, фракция выброса, BNP, ВЭЖХ

Шифр основной специальности: 14.03.06

Effect of coenzyme Q10 as adjunctive therapy on plasma brain natriuretic peptide levels in patients with chronic heart failure

Tokareva O.G., Kharitonova E.V., Kalenikova E.I., Medvedev O.S.

M.V. Lomonosov Moscow State University, Faculty of Fundamental Medicine, Dept of Pharmacology. Russia, Moscow, 119192, Lomonosovskiy prosp. 31,b.5, e-mail: ogtokareva@gmail.com

The effects of ubidecarenone (coenzyme Q10 in solubilised form, «Qudesan®») on plasma BNP levels was investigated in placebo-controlled, pilot study in patients with NYHA class II-III chronic heart failure. During the study period (24 weeks) participants received «Qudesan®» (90 mg/d) or placebo in addition to standard medical therapy. Long-term administration of coenzyme Q10 prevents progression of congestive heart failure in patients with reduced contractility and baseline plasma BNP levels within normal ranges (less than 100 pg/ml). Addition of «Qudesan®» as adjunctive therapy leads to a significant reduction of BNP levels in patients with initial BNP levels higher than 100 pg/ml, increase in left ventricular ejection fraction and improvement in exercise tolerance.

Key words: chronic heart failure, «Qudesan®», coenzyme Q10, brain natriuretic peptide,
ejection fraction, BNP, HPLC

Несмотря на совершенствование традиционной медикаментозной терапии, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается актуальной проблемой современной медицины [3]. Одним из механизмов патогенеза и прогрессирования ХСН является оксидативный стресс и сопутствующие метаболические изменения в миокарде [10]. В связи с этим, наряду со стандартной терапией ХСН, большое значение уделяется дополнительной миокардиальной цитопротекции, позволяющей подавлять повышенную продукцию активных форм кислорода, повышать эффективность энергетических процессов. Коэнзим Q10 (CoQ10) – антиоксидант эндогенного происхождения, перспективный кардиопротектор. В исследовании Molyneux S.L. et al. (2008) плазменные уровни CoQ10 определены как независимый предиктор смертности в исследуемой когорте больных ХСН, и выявлена положительная взаимосвязь между дефицитом CoQ10 и неблагоприятным прогнозом [9].

Одной из тактик, позволяющих оценить тяжесть заболевания, прогнозировать изменения клинического статуса и исхода больных с ХСН, является биомаркерная идентификация [1]. Натрийуретические пептиды являются современными маркерами сердечной недостаточности. Определение натрийуретических пептидов включено Европейским обществом кардиологов (ЕОК) в список исследований, назначаемых при диагностике сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка сердца [11]. Мозговой натрийуретический пептид В-типа (BNP) продуцируется преимущественно в кардимиоцитах желудочков сердца. Стимуляция синтеза BNP и его выделение в кровоток необходимы для регуляции водного и электролитного гомеостаза при объемной перегрузке, при растяжении желудочков сердца [5]. Повышенные плазменные уровни BNP предложены в качестве независимого критерия степени тяжести сердечной недостаточности и предиктора смертности пациентов с ХСН [12].

В пилотном проекте изучить влияние длительного приема коэнзима Q10 (препарат Кудесан®) в составе стандартной терапии ХСН на уровень мозгового натрийуретического пептида в плазме больных ХСН II-III функционального класса по классификации NYHA (New York Heart Association).

В исследование было включено 78 пациентов в возрасте от 40 до 70 лет с ХСН II-III функционального класса, определенной эхокардиографически не менее чем за 3 месяца до первого визита, c зарегистрированной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 45%. Все пациенты до включения в исследование и на протяжении исследуемого периода получали стандартную терапию. Критерии исключения: ФВ ЛЖ более 45%; невозможность обойтись без регулярного внутривенного введения диуретиков; пороки сердца; миокардиты; перикардиты; развитие в период исследования или менее чем за 6 месяцев до включения в него острого инфаркта миокарда; прогрессирование стенокардии в период наблюдения; выполнение в период исследования, или менее чем за 6 месяцев до включения в него, кардиохирургических вмешательств; гемодинамически значимые нарушения ритма сердца и проводимости; выраженная артериальная гипотензия; индекс массы тела более 30; ЧСС в покое менее 50 уд/мин. После подписания информированного согласия, при условии соответствия критериям включения и отсутствия критериев исключения пациенты были рандомизированы на две группы, получавшие в дополнение к стандартной терапии 1) препарат Кудесан® капли для приема внутрь, в суточной дозе CoQ10 90 мг (основная группа, группа «CoQ10») или 2) плацебо (контрольная группа, группа «Плацебо»). До начала и через шесть месяцев после лечения у всех пациентов проводили измерение ФВ ЛЖ, тест 6-минутной ходьбы, забор плазмы крови для анализа содержания мозгового натрийуретического пептида и коэнзима Q10.

Исходная характеристика групп пациентов представлена в табл.1.

Количественное определение CoQ10 проводили методом обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в изократическом режиме с использованием жидкостного хроматографа «Стайер» (Аквилон, Россия), колонки Phenomenex Luna C18 (150x4,6 мм, 5 µм), электрохимического детектора «Colouchem II» с ячейкой ESA 5010. Экстракцию CoQ10 из плазмы крови выполняли по методике Lass А. [8] с некоторой модификацией [6]. Регистрацию и обработку хроматограмм осуществляли с помощью программного обеспечения «Environmental Sciences Associate Inc.» (США).

Анализ проводили с помощью флуоресцентного анализатора Alere Triage® MeterPro и одноразовой панели Triage®. Образец плазмы крови наносили на специальную зону тестовой панели, помещали в измеритель, автоматически определяли содержание BNP (пг/мл).
Согласно рекомендациям ЕОК от 2008 г. [4], измерения BNP и N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) введены в качестве инструментов для диагностики и лечения ХСН:

• BNP<100 пг/мл, NT-proBNP<400 пг/мл – наличие симптомной ХСН практически исключено;
• BNP 100-400 пг/мл, NT-proBNP 400-2000 пг/мл – диагноз ХСН рассматривается как неопределенный, требуется инструментальная верификация;
• BNP>400 пг/мл, NT-proBNP>2000 пг/мл – диагноз ХСН вероятен.

Интервалы концентраций BNP, рекомендованные ЕОК, были взяты за основу для дальнейшего анализа данных.

Данные представлены в виде медианы и квартилей (25-я и 75-я процентили). Статистическую значимость (p<0,05) определяли с помощью программного пакета Statistica 8.0 по непараметрическим критериям: сравнение двух групп проводили с помощью критерия Манна-Уитни, изменение показателей до и после лечения оценивали для каждого пациента по критерию Вилкоксона, для установления корреляционных связей использовали коэффициент корреляции Спирмена.

Уровень BNP до начала исследуемой терапии (визит 1) характеризовался большим разбросом значений (рис.1).

До начала терапии 37 из 78-ми пациентов имели показатели BNP менее 100 пг/мл, то есть у 37 пациентов со сниженной сократительной способностью миокарда уровень биомаркера не подтвердил диагноз ХСН. Через 6 месяцев у части этих пациентов, принимавших препарат Кудесан®, содержание CoQ10 в плазме увеличилось на 117,05% (р=0,00098), при этом уровни BNP остались в пределах нормы. В то же время в группе «Плацебо» содержание BNP возросло на 175,71% (р=0,0092), превысив пороговую границу нормы для данного показателя (табл. 2). Таким образом, длительный прием CoQ10 этой когортой пациентов замедлил прогрессирование ХСН.

* - достоверность различий в сравнении с исходными показателями (p<0,05, критерий Вилкоксона);
# - достоверность различий между соответствующими подгруппами групп «CoQ10» и «Плацебо» (p<0,05, критерий Манна-Уитни).

У 41 из 78-ми пациентов при включении в исследование уровни BNP превышали пороговое значение 100 пг/мл. Через 6 месяцев лечения в основной группе пациентов наряду с повышением плазменного содержания CoQ10 на 91,7% (р=0,00049) выявлено снижение BNP на 6,76% относительно исходных значений (р=0,02). В контрольной группе исходно высокое содержание BNP оставалось неизменным (табл. 3).

Таблица 3. Изменение содержания BNP и CoQ10 в исследуемых группах
у пациентов с ХСН при исходном уровне BNP>100 пг/мл

* - достоверность различий в сравнении с исходными показателями (p<0,05, критерий Вилкоксона);
# - достоверность различий между соответствующими подгруппами групп «CoQ10» и «Плацебо» (p<0,05, критерий Манна-Уитни).

У всех пациентов, имевших исходный уровень BNP в пределах 100-400 пг/мл, за 6 месяцев терапии увеличения содержания BNP не отмечалось. Уровень CoQ10 в плазме пациентов основной группы возрос на 85,6%, р=0,0037(табл.4).

* - достоверность различий в сравнении с исходными показателями (p<0,05, критерий Вилкоксона);
# - достоверность различий между соответствующими подгруппами групп «CoQ10» и «Плацебо» (p<0,05, критерий Манна-Уитни).

У пациентов с исходно высоким показателем BNP (более 400 пг/мл) через 6 месяцев приема препарата Кудесан® в составе стандартной терапии уровни CoQ10 возросли на 90,5% (p=0,0037), при этом выявлено достоверное снижение уровня BNP в плазме на 46,5% (р=0,05), В группе «Плацебо» снижение содержания BNP не достигло статистической значимости (табл.5).

* - достоверность различий в сравнении с исходными показателями (p<0,05, критерий Вилкоксона).

Известно, что значения ФВ ЛЖ менее 45% являются одним из важнейших признаков наличия систолической дисфункции, а менее 35-40% указывают на выраженную систолическую дисфункцию ЛЖ.

До начала исследуемой терапии у 71 пациента проведено измерение ФВ ЛЖ, и выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между содержанием BNP и ФВ ЛЖ до начала лечения (r=-0,39, p=0,000875) и через 6 месяцев (r=-0,31, p=0,0096), (рис. 2). При включении в исследование 31 пациент имели ФВ ЛЖ менее 40%, характеризующую выраженную систолическую дисфункцию, 40 пациентов – более 40%. Уровни BNP в плазме пациентов, разделенных по ФВ ЛЖ, достоверно различались: с ФВ ЛЖ<40% – 153 [74;493,5] пг/мл и c ФВ ЛЖ>40 % – 81,95 [27,8;147] пг/мл, p=0,02. На третьем визите у 29 пациентов из основной и контрольной групп ФВ ЛЖ была ниже 40%, при этом у 4 пациентов, принимавших препарат Кудесан®, показатель ФВ ЛЖ стал превышать 40%, у двух пациентов контрольной группы с исходной ФВ ЛЖ более 40% наблюдали снижение данного показателя.

Выявленная корреляция между уровнем BNP и низким показателем ФВ ЛЖ, характеризующим систолическую и диастолическую функции ЛЖ, согласуется с данными Karakiliç E. Et al. о взаимосвязи этих показателей [7].

У всех пациентов, независимо от исходного уровня BNP, принимавших на протяжении 6 месяцев препарат Кудесан®, снижению содержания BNP сопутствовало достоверное увеличение показателя ФВ ЛЖ: медиана данного показателя превышала 40% (табл.6). У пациентов основной группы, имевших высокие показатели BNP на визите 1 (более 400 пг/мл), через 6 месяцев приема CoQ10 ФВ ЛЖ превышала показатели ФВ ЛЖ у пациентов контрольной группы на 32,3% (р=0,008).

* - достоверность различий в сравнении с исходными показателями (p<0,05, критерий Вилкоксона);
# - достоверность различий между соответствующими подгруппами групп «CoQ10» и «Плацебо» (p<0,05, критерий Манна-Уитни).

В объединенной группе (78 пациентов) обнаружена отрицательная корреляция между содержанием плазменного BNP и результатами теста 6-минутной ходьбы на визите 1 (r=-0,34, p=0,0019) и визите 3 (r=-0,22, p=0,048), (рис.3).

Через 6 месяцев приема препарата Кудесан® у всех пациентов отмечено повышение толерантности к физической нагрузке в парном сравнении относительно исходных показателей; у пациентов, принимавших плацебо, улучшение переносимости физических нагрузок не выявлено (рис.4).

Длительный прием CoQ10 предупреждает прогрессирование хронической сердечной недостаточности у пациентов со сниженной сократительной способностью миокарда и исходными уровнями BNP в пределах нормы (менее 100 пг/мл). У пациентов с исходно повышенным содержанием BNP (более 100 пг/мл) добавление препарата Кудесан® к стандартной терапии приводит к достоверному снижению плазменных уровней BNP, увеличению фракции выброса ЛЖ и повышению толерантности к физической нагрузке.

Березин А.Е. Биологические маркеры при хронической сердечной недостаточности: ожидания, реальность, перспективы // Серцева недостатність. — 2013. — № 1. — С. 5-15.
Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П., Коротеев А. В., Ревишвили А. Ш. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Журнал Сердечная Недостаточность. — 2010. — № 1. — С. 3-62.
Angela Amorim Araújo, Mailson Marques de Sousa, Esther Pereira da Silva, Sergio Ribeiro dos Santos, Marta Miriam Lopes Costa, Irênio Gomes da Silva Filho. Clinical and Epidemiological Profile of Patients Suffering from heart Failure // J Nurs. — 2014. Vol. 8, № 3. — P. 509-513.
Dickstein K., et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) // Eur Heart J. — 2008. Vol. 29, № 19. — P. 2388-2442.
Januzzi J.L. Natriuretic peptide testing: a window into the diagnosis and prognosis of heart failure // Cleve Clin J Med. — 2006. Vol. 73, № 2. — P. 149-157.
Kalenikova E.I., et al. Chronic administration of coenzyme Q10 limits postinfarct myocardial remodeling in rats // Biochemistry (Mosc). — 2007. Vol. 72, № 3. — P. 332-338.
Karakilic E., et al. The relationship between B-type natriuretic peptide levels and echocardiographic parameters in patients with heart failure admitted to the emergency department // Anatolian journal of cardiology. — 2010. Vol. 10, № 2. — P. 143-149.
Lass A, R.S. Sohal. Comparisons of coenzyme Q bound to mitochondrial membrane proteins among different mammalian species // Free Radic Biol Med. — 1999. Vol. 27, № 1. — P. 220-226.
Molyneux S.L., et al. Coenzyme Q10: an independent predictor of mortality in chronic heart failure // J Am Coll Cardiol. — 2008. Vol. 52, № 18. — P. 1435-1441.
Popolo A., et al. Oxidative stress in patients with cardiovascular disease and chronic renal failure // Free Radic Res. — 2013. Vol. 47, № 5. — P. 346-356.
Remme W.J., Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure // Eur Heart J. — 2001. Vol. 22, № 17. — P. 1527-1560.
Tsutamoto T., et al. Plasma brain natriuretic peptide level as a biochemical marker of morbidity and mortality in patients with asymptomatic or minimally symptomatic left ventricular dysfunction. Comparison with plasma angiotensin II and endothelin-1 // Eur Heart J. — 1999. Vol. 20, № 24. — P. 1799-1807.