Возможности коррекции состояния эндотелиальной функции у больных хронической ишемической болезнью сердца

В.П. Михин, А.В. Харченко, В.Г. Шарова, М.А. Чернятина, Е.В. Мальцева

Кафедра внутренних болезней № 2 ГОУ ВПО Курский государственный медицинский университет

Проблема вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) в связи с широким распространением этой патологии, достигшей в современном обществе масштабов эпидемии, является одной из самых актуальных в настоящее время. Возрастающая частота заболеваемости ИБС в разных, в том числе и молодых, возрастных группах, высокий процент потери трудоспособности, снижение качества жизни и сохраняющаяся высокая смертность от ИБС служат причинами поиска новых подходов к вторичной профилактике этого заболевания.

Проведенные в последние годы экспериментальные и клинические исследования в этой области показали важную роль сосудистого эндотелия в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения артериального русла [1, 2].

Сосудистый эндотелий, имеющий общую площадь, равную площади футбольного поля, как известно, выполняет ряд функций в системе гомеостаза и может рассматриваться как изолированный системный орган массой до 2 кг, регулирующий состояние центральной и регионарной гемодинамики, свертывающей системы, иммунного ответа, реакции воспаления и ряда других функций [2].

Однако наиболее важной функцией, с точки зрения регионарной гемодинамики, является его вазорегулирующая активность, связанная с эндотелийзависимым расслабляющим фактором – оксидом азота (NO) и вазоконстрикторами, в первую очередь эндотелином-1. Выработка NO определяется экспрессией NO-синтазы и тесно связана с метаболизмом аргинина и арахидоновой кислоты [3, 4].

Активация свободнорадикальных процессов, нарушения внутриклеточного энергетического обмена, характерные для ИБС [5–8], инициируют нарушения экспрессии NO-синтазы, рецепторного аппарата сосудистой стенки и ускорение перекисной модификации молекулы NO [8–12]. Такие изменения, предшествующие развитию локального атеросклероза, носят генерализованный характер, поражая сосудистый эндотелий, и ведут к формированию эндотелиальной дисфункции [2, 3, 13, 38].

Нарушение функции сосудистого эндотелия не только ускоряет развитие атеросклеротического процесса сосудистой стенки, но и снижает эффект антиангинальных и гипотензивных средств, так как их вазорегулирующая фармакологическая активность в конечном итоге реализуется за счет системы NO.

В этой связи особый интерес вызывает использование в клинической практике препаратов, способных влиять на основные патогенетические звенья развития эндотелиальной дисфункции (ЭД) [14, 15], что может стать одним из основополагающих факторов первичной и вторичной профилактики атеросклероза и ИБС [8, 9, 11, 12, 16, 17].

Перспективным в этом отношении является препарат Кудесан (коэнзим Q₁₀) [18, 19], который обеспечивает внутриклеточную оптимизацию электрон-транспортной функции в цепи цитохромов, что улучшает энергетический баланс клетки. Коэнзим Q₁₀ – естественный клеточный метаболит, обладающий и антиоксидантными свойствами [20–23], что делает его особо привлекательным при коррекции метаболических нарушений у больных хронической ИБС [8, 24–27].

В настоящее время проведен ряд экспериментальных [20, 28–30] и клинических исследований [31, 32], результаты которых свидетельствуют об эффективности препарата Кудесан в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и у больных с острыми и хроническими формами ИБС [17, 19, 25–27]. Вместе с тем в большинстве работ исследовалось состояние сердечной мышцы и эффективность коронарного кровотока при лечении Кудесаном, однако его влияние на дисфункцию сосудистого эндотелия изучено недостаточно, а имеющиеся результаты носят предварительный характер.

Цель исследования – изучить эффективность Кудесана (ЗАО «АКВИОН») как эндотелийпротективного препарата у больных хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III функционального класса (ФК) на фоне базисной антиангинальной терапии.

Исследование выполнено с участием больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК, рандомизированных на две группы: основную (80 человек) и контрольную (30 человек).

Пациенты обеих групп не менее чем за 2 мес до начала исследования и в течение всего периода наблюдения получали традиционную базисную терапию, включавшую селективный β-адреноблокатор (метопролол – 50–100 мг/сут), ацетилсалициловую кислоту (100–125 мг/сут), а у ряда больных с III ФК при недостаточной антиангинальной эффективности β-блокаторов лечение дополнялось пролонгированными нитратами (изосорбид-5-мононитрат – 40–60 мг/сут). Пациенты основной группы, помимо базисной терапии, получали Кудесан (коэнзим Q₁₀) в суточной дозе 60 мг/сут.

Степень ЭД определяли методом ультразвукового импульсного допплер-эхографического исследования плечевой артерии с использованием ультразвукового сканера «Ultramark 9» (линейного датчика с частотой 7 МГц) с оценкой эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии при манжеточной пробе с расчетом изменения диаметра плечевой артерии (∆D), коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига (K) [33–37].
Для оценки NO-продуцирующей активности сосудистого эндотелия определяли содержание в крови пациентов продуктов деградации NO: нитратов и нитритов с помощью реактивов Nitralyzer™ (World Precision Instruments, Inc., США). Анализ не проводился пациентам, принимавшим нитропрепараты, при наличии воспалительного процесса любой этиологии и локализации или его купирования менее чем за 7 дней до забора крови, а также при нарушении рекомендуемой диеты (из рациона исключались нитратсодержащие продукты: колбасы, свежая зелень, ранние овощи) менее чем за 7 дней до забора крови. Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программного комплекса Statistica-6.0, в том числе с использованием критерия χ².

При оценке исходного состояния эндотелийзависимой вазодилатирующей способности плечевой артерии у включенных в исследование пациентов установлено наличие разной степени дисфункции сосудистого эндотелия. В этой связи пациенты были распределены по степени тяжести ЭД (табл. 1), которая оценивалась по величине дилатации плечевой артерии в манжеточной пробе [33–37]. При этом большая часть больных имела II степень ЭД, меньшая – I и III степень ЭД, а 0 и IV степень ЭД встречалась достаточно редко.

Для удобства статистической обработки и наличия различий в выраженности ЭД пациенты, включенные в исследование как в контрольной, так и в основной группе, были подразделены на две подгруппы: в 1-ю вошли пациенты с I и II степенью ЭД (n₁=56 и n₂=23 соответственно основная и контрольная), а во 2-ю – с III и IV степенью ЭД (n₁=21 и n₂=7).

При анализе изменения параметров дисфункции сосудистого эндотелия (табл. 2, рис. 1) установлено: на фоне терапии Кудесаном уже к концу 1-го месяца лечения у больных с I–II степенью ЭД отмечался достоверный прирост диаметра плечевой артерии (∆D) в пробе с реактивной гиперемией, который составил 18,4 % от исходного уровня, что было достоверно выше (p<0,05 по критерию χ²), чем в контрольной группе больных, получавших стандартную терапию, где величина ∆D изменилась незначительно (прирост 6,8 % от исходного уровня). В подгруппе больных с выраженной исходной ЭД (III–IV степень) величина прироста ∆D была менее значимой и к концу 1-го месяца лечения Кудесаном составила 8,3 % (табл. 2). В контрольной подгруппе с исходно выраженной ЭД достоверных изменений ∆D не отмечалось.

Таблица 2. Изменения скорости кровотока в плечевой артерии (∆V), диаметра плечевой артерии (∆D), напряжения сдвига (τ₀, τ₂,) и коэффициента чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига (K) в пробе с реактивной гиперемией больных стабильной стенокардией на фоне терапии Кудесаном и в контрольной группе (M±m)

* p<0,05 по сравнению с исходным уровнем.

К концу 2-го месяца терапии в подгруппе пациентов с I–II степенью ЭД, получавших Кудесан, прирост ∆D в пробе с реактивной гиперемией составил 32,9 % от исходного уровня, что было достоверно выше (p<0,05 по критерию χ²), чем у пациентов в контрольной группе, где ∆D увеличился на 10,8 %. В подгруппе пациентов с исходно выраженной ЭД (III–IV степень) прирост ∆D к концу 2-го месяца терапии Кудесаном составил 28,7 % (p<0,05 по критерию χ²), а в контрольной подгруппе больных, получавших только базисную терапию, – 8,2 % (p<0,05) (см. табл. 2, рис. 1).

При оценке степени изменения скорости кровотока в плечевой артерии и величины действия напряжения сдвига на эндотелий оказалось (см. табл. 2), что изменение показателя ∆V происходило преимущественно за счет уменьшения показателя линейной скорости кровотока в плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией. Регистрируемые до проведения манжеточной пробы изменения кровотока существенно не отличались от исходных показателей в течение всего периода наблюдения.

К концу 2-го месяца терапии только на фоне применения Кудесана наблюдалось снижение ∆V, в то же время выраженность этих изменений зависела от исходной степени ЭД. Так, в подгруппе с невыраженной ЭД (I–II степень) снижение ∆V составило 25,2 % (p<0,05), у больных с тяжелой ЭД (III–IV степень) – 18,8 % (различия между подгруппами достоверны по критерию χ², p<0,05; см. табл. 2).

Коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига (K) является одним из интегральных показателей, характеризующих ЭД. Уже к концу 1-го месяца терапии в подгруппе пациентов с легкой и умеренной степенью ЭД, получавших Кудесан, К достоверно увеличился на 38,6 % (p<0,05), а к концу курса терапии значение K было на 90 % выше исходного (p<0,05). В контрольной подгруппе в течение всего периода наблюдения данный параметр не отличался от исходных значений (см. табл. 2, рис. 2).

В подгруппах больных с тяжелой степенью нарушения функции эндотелия отмечались менее выраженные изменения K. В результате проведенной 2-месячной терапии только в подгруппе пациентов, получавших Кудесан, был отмечен достоверный прирост (увеличился на 38,9 %, по критерию χ², p<0,05). В контрольной группе значение К не изменилось (см. табл. 2, рис. 2).

При анализе изменения содержания нитратов и нитритов в плазме крови больных как косвенного показателя уровня выработки эндотелием сосудов NO у пациентов, не применявших нитропрепараты (42 человека в основной группе и 16 человек в группе контроля), установлено, что по сравнению с исходно низкими концентрациями нитратов и нитритов в плазме крови исследуемых групп пациентов отмечено повышение их концентрации на фоне терапии Кудесаном и отсутствие изменения их концентрации в группе контроля (табл. 3). Полученные данные согласовались с результатами нашего исследования эндотелийзависимой вазодилатации, которые свидетельствовали об увеличении диаметра плечевой артерии и чувствительности эндотелия к напряжению сдвига.

*p<0,05.

Улучшение эндотелиальной функции под влиянием Кудесана, возможно, обусловлено уменьшением перекисной модификации NO, связанное с его прямым антиоксидантным действием, описанным в ряде исследований [7, 8, 21, 28]. Снижение уровня пероксидов в крови уменьшает интенсивность перекисной деградации молекулы NO, что увеличивает продолжительность ее жизни [38], способствуя повышению биодоступности [39].

Другим механизмом реализации эндотелийпротективного воздействия Кудесана может служить улучшение внутриклеточного энергообмена эндотелия сосудов путем стимуляции выработки аденозинтрифосфата в эндотелиоцитах [14, 28, 40, 41], что приводит к увеличению генерации NO, экспрессии NO-синтазы и повышению чувствительности к нему эндотелиальных NO-рецепторов [5, 42].

Таким образом, включение Кудесана в комплексную терапию больных стабильной стенокардией позволяет уменьшить проявления дисфункции сосудистого эндотелия, что свидетельствует о перспективности использования препарата для вторичной профилактики атеросклероза и ИБС.

Применение Кудесана (60 мг/сут) в комплексной терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК приводит к увеличению диаметра плечевой артерии и чувствительности эндотелия к напряжению сдвига, а также снижению линейной скорости кровотока в плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией.

Эффективность эндотелийпротективного воздействия Кудесана у больных стабильной стенокардией напряжения зависит от исходной выраженности ЭД.

Применение Кудесана в комплексной терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК способствует улучшению NO-синтезирующей функции эндотелия сосудов, что отражается в увеличении содержания продуктов деградации NO – нитратов и нитритов в плазме крови больных.

Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами АПФ // Кардиология. – 2001. – № 5. – С. 100–104.
Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения ИБС // Международный медицинский журнал. – 2001. – № 3. – С. 202–208.
Scholkens B.A., Unger T. ACE Inhibitors, Endothelial function and Atherosclerosis. – Amsterdam Media Medica Publications, 1993. – March.
Ulfendahl H.R., Aurell M. Renin-Angiotensin. – London: Portland Press, 1998. – P. 305.
Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологические аспекты. – М.: МАИК «Наука/Интерпериодика». – 2001. – 343 с.
Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. – Спб.: Питер, 1995. – 198 с.
Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. – 2000. – № 7. – С. 58–71.
Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследование действия коэнзима Q₁₀ (убихинона) при ишемии и реперфузии сердца. Применение антиоксидантного препарата Кудесан (коэнзим Q₁₀ с витамином Е) в кардиологии. – М., 2002. – С. 8–14.
Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra // Кардиология. – 2004. – № 2. – С. 72–81.
Захарова И.Н., Обыночная Е.Г., Скоробогатова Е.В., Малашина О.А. Влияние антиоксиданта на основе убихинона на активность перекисного окисления липидов и антиоксидантную защиту при пиелонефрите у детей // Педиатрия. – 2005. – № 4.
Аронов Д.М. Применение коэнзима Q₁₀ в кардиологической практике // РМЖ. – 2004. – Т. 12. – № 15. – С. 905–909.
Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца // РМЖ. – 2003. – Т. 11. – № 21. – С. 1185–1188.
Чапидзе Г.Э., Капанадзе С.Д., Долидзе Н.К., Лацабидзе Н.Э., Бахуташвили З.В. Комбинированная терапия антиоксидантом коэнзимом Q₁₀ и симвастатином больных коронарным атеросклерозом // Кардиология. – 2006. – № 8. – С. 11–13.
Мингазетдинов Л.Н., Закирова A.M., Ланкин В.З. Роль перекисей липидов и гемореологических расстройств в патогенезе и клиническом течении ИБС // Терапевтический архив. – 1993. – № 8. – С. 12–15.
Ключников С.О., Гнетнева Е.С. Убихинон. Теория и клиническая практика // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. – 2008. – № 3.
Лакомкин В.Л., Коркина О.В. и др. Защитное действие убихинона (коэнзима Q₁₀) при ишемии и реперфузии сердца // Кардиология. – 2002. – № 12. – С. 51–55.
Кухарчук В.В. Современные подходы к терапии и профилактике атеросклероза // Врач. – 2005. – № 4. – С. 15–17.
Кравцова Л.А., Березницкая В.В., Школьникова М.А. Применение коэнзима Q₁₀ в кардиологической практике // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2007. – Т. 52. – № 6. – С. 51–58.
Ланкин В.З., Капелько В.И., Рууге Э.К., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Коэнзим Q₁₀: физиологическая функция и перспективы использования в комплексной терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы: пособие для врачей. – М.: Медпрактика-М, 2008. – С. 22.
Ланкин B.3., Тихазе А.К., Каминная В.И. и др. Интенсификация in vivo свободнорадикального окисления липопротеидов низкой плотности в плазме крови больных ИБС при терапии ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы правастатином и подавление липопероксидации убихиноном // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2000. – Т. 129. – № 2. – С. 176–179.
Побежимова Т.П., Войников В.К. Биохимические и физиологические аспекты функционирования убихинона // Биологические мембраны. – 1999. – Т. 16. – № 5. – С. 485–489.
Коровина Н.А., Рууге Э.К. Использование коэнзима Q₁₀ в профилактике и лечении. Применение антиоксидантного препарата Кудесан (коэнзим Q₁₀ с витамином Е) в кардиологии. – М., 2002. – С. 3–7.
Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Медведев О.С. Фармакокинетика коэнзима Q₁₀ // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2008. – Т. 146. – № 9.
Аронов Д.М. Что важно знать практическому врачу об убихиноне (коэнзиме Q₁₀) // Человек и лекарство. – 2006. – Т. 14. – № 4. – С. 223–229.
Singh R.B., Kartikey K., Charu A.S. et al. Effect of taurine and coenzyme Q₁₀ in patients with acute myocardial infarction // Adv. Exp. Med. Biol. – 2003. – V. 526. – Р. 41–48.
Kuklinski B., Weissenbacher E., Fähnrich A. Coenzyme Q₁₀ and antioxidants in acute myocardial infarction // Mol. Aspects Med. – 1994. – V. 15. – Р. 143–147.
Tiano L., Belardinelli R., Carnevali P. et al. Effect of coenzyme Q₁₀ administration on endothelial function and extracellular superoxide dismutase in patients with ischaemic heart disease: a double-blind, randomized controlled study // Еur. Heart J. – 2007. – V. 28 (18). – Р. 2249–2255.
Крылов В.Н., Лукьянова Л.Д., Корягин А.С., Ястребова Е.В. Влияние убихинона-10 на энергетический обмен и пол в миокарде крыс при ишемии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2000. – Т. 130. – № 7. – С. 35–38.
Черноморцева Е.С., Клявс Ю.П., Демин А.В. и др. Возможность фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции макролидами на модели реактивного вакулита // Материалы 74-й межвузовской итоговой научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность». – 2009. – Т. 2. – С. 122.
Покровский М.В., Кочкаров В.И., Покровская Т.Г. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте // Российский журнал иммунологии. – 2006. – Т. 96. – С. 60–61.
Цепелев В.Ю., Демьянов А.В., Маяков А.И., Цыбульский И.В. Патогенетическая коррекция эндотелиальной дисфункции ацетилсалициловой кислотой // Материалы 74-й межвузовской итоговой научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность». – 2009. – Т. 2. – С. 223.
Покровский М.В., Кочкаров В.И., Покровская Т.Г. Новый взгляд на коррекцию эндотелиальной дисфункции // Российский журнал иммунологии. – 2006. – Т. 9. – С. 60–61.
Иванова О.В., Рогозова А.Н., Балахонова Т.В. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелий как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертензией // Кардиология. – 1998. – Т. 38. – № 3. – С. 37–41.
Джурич Д., Стефанович Е., Тасич Н. Применение тестов реактивности плечевой артерии при оценке дисфункции эндотелия в процессе старения // Кардиология. – 2000. – № 11. – С. 24–27.
Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Кардиология. – 2000. – № 6.
Celermajer D.S. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? // J Am Coll Cardiol. – 1997. – V. 30 (3). – С. 325–333.
Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. – 1992. – V. 340 (8828). – P. 1111–1115.
Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атерогенеза // Кардиология. – 2002. – № 4. – С. 58–67.
Kastle T., Settle S., Mako T. Potentiation of nitric oxide mediated vascular relacsation by sc52608 superoxide dismutase mimic // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. – 1995. – V. 208. – P. 170–177.
Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦМС. – М., 1995. – 271 с.
Лукьянова Л.Д. Молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – Пущино. – 1997. – Т. 124. – С. 224–254.
Huertas J.R., Martinez-Velasco E., Ibanez S. et al. Virgin olive oil and coenzyme Q₁₀ protect heart mitochondria from peroxidalive damage during aging // Biofactors. – 1999. – V. 9. – P. 337–343.