инструкция
Где купить
Журнал
коэнзим
Врачам
Контакты
О Кудесане
Где купить
О коэнзиме Q₁₀
Статьи
Специалистам
Тесты
Вопрос-ответ
Контакты
  • Главная
    /
  • Научные публикации
    /
  • Влияние коэнзима Q10 в составе стандартной терапии больных хронической сердечной недостаточностью на плазменные уровни мозгового натрийуретического пептида

Влияние коэнзима Q10 в составе стандартной терапии больных хронической сердечной недостаточностью на плазменные уровни мозгового натрийуретического пептида

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, факультет фундаментальной медицины, 119192, г. Москва, Ломоносовский проспект, д.31, корп.5.
e-mail: ogtokareva@gmail.com

Изучено влияние убидекаренона (коэнзим Q10, препарат Кудесан®) на плазменный уровень мозгового натрийуретического пептида в пилотном плацебоконтролируемом исследовании у больных хронической сердечной недостаточностью II-III функционального класса. Участники исследования на протяжении 24 недель в дополнение к стандартной терапии принимали препарат Кудесан® (90 мг/сутки) или плацебо. Длительный прием коэнзима Q10 предупреждает прогрессирование хронической сердечной недостаточности у пациентов со сниженной сократительной способностью миокарда и исходными уровнями мозгового натрийуретического пептида в пределах нормы (менее 100 пг/мл). У пациентов с его исходно повышенным содержанием (более 100 пг/мл) добавление препарата Кудесан® к стандартной терапии приводит к достоверному снижению уровня мозгового натрийуретического пептида, увеличению фракции выброса левого желудочка и повышению толерантности к физической нагрузке.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, Кудесан®, коэнзим Q10, мозговой натрийуретический пептид, фракция выброса, BNP, ВЭЖХ

Шифр основной специальности: 14.03.06

Effect of coenzyme Q10 as adjunctive therapy on plasma brain natriuretic peptide levels in patients with chronic heart failure

Tokareva O.G., Kharitonova E.V., Kalenikova E.I., Medvedev O.S.

M.V. Lomonosov Moscow State University, Faculty of Fundamental Medicine, Dept of Pharmacology. Russia, Moscow, 119192, Lomonosovskiy prosp. 31,b.5, e-mail: ogtokareva@gmail.com

The effects of ubidecarenone (coenzyme Q10 in solubilised form, «Qudesan®») on plasma BNP levels was investigated in placebo-controlled, pilot study in patients with NYHA class II-III chronic heart failure. During the study period (24 weeks) participants received «Qudesan®» (90 mg/d) or placebo in addition to standard medical therapy. Long-term administration of coenzyme Q10 prevents progression of congestive heart failure in patients with reduced contractility and baseline plasma BNP levels within normal ranges (less than 100 pg/ml). Addition of «Qudesan®» as adjunctive therapy leads to a significant reduction of BNP levels in patients with initial BNP levels higher than 100 pg/ml, increase in left ventricular ejection fraction and improvement in exercise tolerance.

Key words: chronic heart failure, «Qudesan®», coenzyme Q10, brain natriuretic peptide, ejection fraction, BNP, HPLC

Введение

Несмотря на совершенствование традиционной медикаментозной терапии, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается актуальной проблемой современной медицины [3]. Одним из механизмов патогенеза и прогрессирования ХСН является оксидативный стресс и сопутствующие метаболические изменения в миокарде [10]. В связи с этим, наряду со стандартной терапией ХСН, большое значение уделяется дополнительной миокардиальной цитопротекции, позволяющей подавлять повышенную продукцию активных форм кислорода, повышать эффективность энергетических процессов. Коэнзим Q10 (CoQ10) – антиоксидант эндогенного происхождения, перспективный кардиопротектор. В исследовании Molyneux S.L. et al. (2008) плазменные уровни CoQ10 определены как независимый предиктор смертности в исследуемой когорте больных ХСН, и выявлена положительная взаимосвязь между дефицитом CoQ10 и неблагоприятным прогнозом [9].

Одной из тактик, позволяющих оценить тяжесть заболевания, прогнозировать изменения клинического статуса и исхода больных с ХСН, является биомаркерная идентификация [1]. Натрийуретические пептиды являются современными маркерами сердечной недостаточности. Определение натрийуретических пептидов включено Европейским обществом кардиологов (ЕОК) в список исследований, назначаемых при диагностике сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка сердца [11]. Мозговой натрийуретический пептид В-типа (BNP) продуцируется преимущественно в кардимиоцитах желудочков сердца. Стимуляция синтеза BNP и его выделение в кровоток необходимы для регуляции водного и электролитного гомеостаза при объемной перегрузке, при растяжении желудочков сердца [5]. Повышенные плазменные уровни BNP предложены в качестве независимого критерия степени тяжести сердечной недостаточности и предиктора смертности пациентов с ХСН [12].

Цель исследования

В пилотном проекте изучить влияние длительного приема коэнзима Q10 (препарат Кудесан®) в составе стандартной терапии ХСН на уровень мозгового натрийуретического пептида в плазме больных ХСН II-III функционального класса по классификации NYHA (New York Heart Association).

Материалы и методы исследования

Пациенты

В исследование было включено 78 пациентов в возрасте от 40 до 70 лет с ХСН II-III функционального класса, определенной эхокардиографически не менее чем за 3 месяца до первого визита, c зарегистрированной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 45%. Все пациенты до включения в исследование и на протяжении исследуемого периода получали стандартную терапию. Критерии исключения: ФВ ЛЖ более 45%; невозможность обойтись без регулярного внутривенного введения диуретиков; пороки сердца; миокардиты; перикардиты; развитие в период исследования или менее чем за 6 месяцев до включения в него острого инфаркта миокарда; прогрессирование стенокардии в период наблюдения; выполнение в период исследования, или менее чем за 6 месяцев до включения в него, кардиохирургических вмешательств; гемодинамически значимые нарушения ритма сердца и проводимости; выраженная артериальная гипотензия; индекс массы тела более 30; ЧСС в покое менее 50 уд/мин. После подписания информированного согласия, при условии соответствия критериям включения и отсутствия критериев исключения пациенты были рандомизированы на две группы, получавшие в дополнение к стандартной терапии 1) препарат Кудесан® капли для приема внутрь, в суточной дозе CoQ10 90 мг (основная группа, группа «CoQ10») или 2) плацебо (контрольная группа, группа «Плацебо»). До начала и через шесть месяцев после лечения у всех пациентов проводили измерение ФВ ЛЖ, тест 6-минутной ходьбы, забор плазмы крови для анализа содержания мозгового натрийуретического пептида и коэнзима Q10.

Исходная характеристика групп пациентов представлена в табл.1.

Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование
Показатель Контрольная группа Основная группа
Число больных 26 52
Средний возраст, лет 64[59;65,75] 60[55;66]
Мужчины/женщины 19/7 44/8
Индекс массы тела, кг/м2 26,9[24,83;29,1] 28,7[26,51;29,59]
Функциональный класс ХСН, II/III 15/21 23/29
Число пациентов с аневризмой левого желудочка 23 (88,5%) 45 (86,5%)
Фракция выброса левого желудочка, % 42[35,5;44] 41[35;43]
Дистанция теста 6-минутной ходьбы, м 285,5[253,25;391,5] 300[225;336]
BNP, пг/мл 89,75[25,5;244,75] 124[69,1;273]
CoQ10, мкг/мл 1,33[0,97;1,57] 1,24[0,98;1,7]

Анализ CoQ10

Количественное определение CoQ10 проводили методом обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в изократическом режиме с использованием жидкостного хроматографа «Стайер» (Аквилон, Россия), колонки Phenomenex Luna C18 (150x4,6 мм, 5 µм), электрохимического детектора «Colouchem II» с ячейкой ESA 5010. Экстракцию CoQ10 из плазмы крови выполняли по методике Lass А. [8] с некоторой модификацией [6]. Регистрацию и обработку хроматограмм осуществляли с помощью программного обеспечения «Environmental Sciences Associate Inc.» (США).

Анализ мозгового натрийуретического пептида

Анализ проводили с помощью флуоресцентного анализатора Alere Triage® MeterPro и одноразовой панели Triage®. Образец плазмы крови наносили на специальную зону тестовой панели, помещали в измеритель, автоматически определяли содержание BNP (пг/мл).

Согласно рекомендациям ЕОК от 2008 г. [4], измерения BNP и N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) введены в качестве инструментов для диагностики и лечения ХСН:

  • BNP<100 пг/мл, NT-proBNP<400 пг/мл – наличие симптомной ХСН практически исключено;
  • BNP 100-400 пг/мл, NT-proBNP 400-2000 пг/мл – диагноз ХСН рассматривается как неопределенный, требуется инструментальная верификация;
  • BNP>400 пг/мл, NT-proBNP>2000 пг/мл – диагноз ХСН вероятен.

Интервалы концентраций BNP, рекомендованные ЕОК, были взяты за основу для дальнейшего анализа данных.

Статистическая обработка результатов

Данные представлены в виде медианы и квартилей (25-я и 75-я процентили). Статистическую значимость (p<0,05) определяли с помощью программного пакета Statistica 8.0 по непараметрическим критериям: сравнение двух групп проводили с помощью критерия Манна-Уитни, изменение показателей до и после лечения оценивали для каждого пациента по критерию Вилкоксона, для установления корреляционных связей использовали коэффициент корреляции Спирмена.

Результаты исследования и их обсуждение

Уровень BNP до начала исследуемой терапии (визит 1) характеризовался большим разбросом значений (рис.1).

Рис.1. Распределение пациентов по уровню BNP в группах «CoQ10» и «Плацебо» при включении в исследование (визит 1) и через 6 месяцев (визит 3) от начала приема препарата Кудесан® или плацебо.

До начала терапии 37 из 78-ми пациентов имели показатели BNP менее 100 пг/мл, то есть у 37 пациентов со сниженной сократительной способностью миокарда уровень биомаркера не подтвердил диагноз ХСН. Через 6 месяцев у части этих пациентов, принимавших препарат Кудесан®, содержание CoQ10 в плазме увеличилось на 117,05% (р=0,00098), при этом уровни BNP остались в пределах нормы. В то же время в группе «Плацебо» содержание BNP возросло на 175,71% (р=0,0092), превысив пороговую границу нормы для данного показателя (табл. 2). Таким образом, длительный прием CoQ10 этой когортой пациентов замедлил прогрессирование ХСН.

Таблица 2. Изменение содержания BNP и CoQ10 в исследуемых группах у пациентов с исходным уровнем BNP<100 пг/мл
Показатель Группа «Плацебо»,
n=14		 Группа «CoQ10»,
n=23
Исходный уровень Через 6 месяцев Исходный уровень Через 6 месяцев
BNP, пг/мл 26,35[15,25;46,56] 72,65[43,65;124,5]* 49,8[23,65;80,9] 54,3[22,3;87,1]
CoQ10, мкг/мл 1,41[1,01;1,57] 1,55[1,11;2,07] 1,29[0,99;1,96] 2,8[1,85;3,57]*,#

* - достоверность различий в сравнении с исходными показателями (p<0,05, критерий Вилкоксона);
# - достоверность различий между соответствующими подгруппами групп «CoQ10» и «Плацебо» (p<0,05, критерий Манна-Уитни).

У 41 из 78-ми пациентов при включении в исследование уровни BNP превышали пороговое значение 100 пг/мл. Через 6 месяцев лечения в основной группе пациентов наряду с повышением плазменного содержания CoQ10 на 91,7% (р=0,00049) выявлено снижение BNP на 6,76% относительно исходных значений (р=0,02). В контрольной группе исходно высокое содержание BNP оставалось неизменным (табл. 3).

Таблица 3. Изменение содержания BNP и CoQ10 в исследуемых группах у пациентов с ХСН при исходном уровне BNP>100 пг/мл
Показатель Группа «Плацебо»,
n=12		 Группа «CoQ10»,
n=29
Исходный уровень Через 6 месяцев Исходный уровень Через 6 месяцев
BNP, пг/мл 304[161,25;793,5] 333[163,75;690] 222[150;462] 207[103,73;327,75]*,#
CoQ10, мкг/мл 1,08[0,99;1,54] 1,5[1,1;1,85] 1,2[1;1,59] 2,3[1,4;2,9]*,#

* - достоверность различий в сравнении с исходными показателями (p<0,05, критерий Вилкоксона);
# - достоверность различий между соответствующими подгруппами групп «CoQ10» и «Плацебо» (p<0,05, критерий Манна-Уитни).

У всех пациентов, имевших исходный уровень BNP в пределах 100-400 пг/мл, за 6 месяцев терапии увеличения содержания BNP не отмечалось. Уровень CoQ10 в плазме пациентов основной группы возрос на 85,6%, р=0,0037(табл.4).

Таблица 4. Изменение содержания BNP и CoQ10 у пациентов с ХСН при исходном уровне BNP 100-400 пг/мл
Показатель Группа «Плацебо»,
n=7		 Группа «CoQ10»,
n=20
Исходный уровень Через 6 месяцев Исходный уровень Через 6 месяцев
BNP, пг/мл 164[141;233,5] 162,5[142;232,5] 181,5[130;234,75] 155[83,5;218]
CoQ10, мкг/мл 1,12[0,89;1,73] 1,8[1,1;2,1] 1,32[1,03;1,93] 2,45[1,89;2,93]*,#

* - достоверность различий в сравнении с исходными показателями (p<0,05, критерий Вилкоксона);
# - достоверность различий между соответствующими подгруппами групп «CoQ10» и «Плацебо» (p<0,05, критерий Манна-Уитни).

У пациентов с исходно высоким показателем BNP (более 400 пг/мл) через 6 месяцев приема препарата Кудесан® в составе стандартной терапии уровни CoQ10 возросли на 90,5% (p=0,0037), при этом выявлено достоверное снижение уровня BNP в плазме на 46,5% (р=0,05), В группе «Плацебо» снижение содержания BNP не достигло статистической значимости (табл.5).

Таблица 5. Изменение содержания BNP и CoQ10 в исследуемых группах у пациентов с ХСН при исходном уровне BNP>400 пг/мл
Показатель Группа «Плацебо»,
n=5		 Группа «CoQ10»,
n=9
Исходный уровень Через 6 месяцев Исходный уровень Через 6 месяцев
BNP, пг/мл 822[784;930] 664[424;768] 693[473;818] 370,5[331,25;525]*
CoQ10, мкг/мл 1,04[1,02;1,5] 1,5[1,4;1,5] 1,05[0,93;1,33] 2,0[1,2;2,3]*

* - достоверность различий в сравнении с исходными показателями (p<0,05, критерий Вилкоксона).

Известно, что значения ФВ ЛЖ менее 45% являются одним из важнейших признаков наличия систолической дисфункции, а менее 35-40% указывают на выраженную систолическую дисфункцию ЛЖ.

До начала исследуемой терапии у 71 пациента проведено измерение ФВ ЛЖ, и выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между содержанием BNP и ФВ ЛЖ до начала лечения (r=-0,39, p=0,000875) и через 6 месяцев (r=-0,31, p=0,0096), (рис. 2). При включении в исследование 31 пациент имели ФВ ЛЖ менее 40%, характеризующую выраженную систолическую дисфункцию, 40 пациентов – более 40%. Уровни BNP в плазме пациентов, разделенных по ФВ ЛЖ, достоверно различались: с ФВ ЛЖ<40% – 153 [74;493,5] пг/мл и c ФВ ЛЖ>40 % – 81,95 [27,8;147] пг/мл, p=0,02. На третьем визите у 29 пациентов из основной и контрольной групп ФВ ЛЖ была ниже 40%, при этом у 4 пациентов, принимавших препарат Кудесан®, показатель ФВ ЛЖ стал превышать 40%, у двух пациентов контрольной группы с исходной ФВ ЛЖ более 40% наблюдали снижение данного показателя.

Выявленная корреляция между уровнем BNP и низким показателем ФВ ЛЖ, характеризующим систолическую и диастолическую функции ЛЖ, согласуется с данными Karakiliç E. Et al. о взаимосвязи этих показателей [7].

Рис.2. Корреляционная взаимосвязь между уровнями BNP и ФВ ЛЖ пациентов при включении в исследование (визит 1) и через 6 месяцев (визит 3) приема препарата Кудесан® или плацебо в составе стандартной терапии.

У всех пациентов, независимо от исходного уровня BNP, принимавших на протяжении 6 месяцев препарат Кудесан®, снижению содержания BNP сопутствовало достоверное увеличение показателя ФВ ЛЖ: медиана данного показателя превышала 40% (табл.6). У пациентов основной группы, имевших высокие показатели BNP на визите 1 (более 400 пг/мл), через 6 месяцев приема CoQ10 ФВ ЛЖ превышала показатели ФВ ЛЖ у пациентов контрольной группы на 32,3% (р=0,008).

Таблица 6. Фракция выброса ЛЖ, %
Показатель Группа «Плацебо» Группа «CoQ10»
Исходный уровень Через 6 месяцев Исходный уровень Через 6 месяцев
BNP<100, пг/мл 44[43;44] 44[41,5;46,75] 41,5[38,25;43] 44[40;46,5]*
BNP>100, пг/мл 32,51[29,25;40,25] 36,98[31,5;41]* 40,5[32,5;43,38] 42[35,25;44,75]*
BNP 100-400, пг/мл 41[38;39,5] 42[38;44] 41[34,25;43] 42,5[35,25;45,75]*
BNP>400, пг/мл 29[28;30] 31[30;33] 38,5[28,74;43,63] 41[37,25;42,5]#

* - достоверность различий в сравнении с исходными показателями (p<0,05, критерий Вилкоксона);
# - достоверность различий между соответствующими подгруппами групп «CoQ10» и «Плацебо» (p<0,05, критерий Манна-Уитни).

В объединенной группе (78 пациентов) обнаружена отрицательная корреляция между содержанием плазменного BNP и результатами теста 6-минутной ходьбы на визите 1 (r=-0,34, p=0,0019) и визите 3 (r=-0,22, p=0,048), (рис.3).

Рис.3. Корреляционная взаимосвязь между уровнями BNP и дистанцией теста 6-минутной ходьбы у пациентов при включении в исследование (визит 1) и через 6 месяцев (визит 3) приема препарата Кудесан® или плацебо в составе стандартной терапии.

Через 6 месяцев приема препарата Кудесан® у всех пациентов отмечено повышение толерантности к физической нагрузке в парном сравнении относительно исходных показателей; у пациентов, принимавших плацебо, улучшение переносимости физических нагрузок не выявлено (рис.4).

Рис.4. Результаты дистанции теста 6 минутной ходьбы контрольной и основной групп пациентов с исходным уровнем BNP<100 пг/мл (А) и BNP>100 пг/мл (Б): данные 1,3,5,7 получены на первом визите, 2,4,6,8 – через шесть месяцев от начала исследования. Данные представлены в виде: медиана[25%;75%]. * - достоверность различий в сравнении с исходными показателями (p<0,05, критерий Вилкоксона). Пунктирной линией отмечена граница нормы для данного показателя [2].

Выводы

Длительный прием CoQ10 предупреждает прогрессирование хронической сердечной недостаточности у пациентов со сниженной сократительной способностью миокарда и исходными уровнями BNP в пределах нормы (менее 100 пг/мл). У пациентов с исходно повышенным содержанием BNP (более 100 пг/мл) добавление препарата Кудесан® к стандартной терапии приводит к достоверному снижению плазменных уровней BNP, увеличению фракции выброса ЛЖ и повышению толерантности к физической нагрузке.

Список литературы

  1. Березин А.Е. Биологические маркеры при хронической сердечной недостаточности: ожидания, реальность, перспективы // Серцева недостатність. — 2013. — № 1. — С. 5-15.
  2. Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П., Коротеев А. В., Ревишвили А. Ш. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Журнал Сердечная Недостаточность. — 2010. — № 1. — С. 3-62.
  3. Angela Amorim Araújo, Mailson Marques de Sousa, Esther Pereira da Silva, Sergio Ribeiro dos Santos, Marta Miriam Lopes Costa, Irênio Gomes da Silva Filho. Clinical and Epidemiological Profile of Patients Suffering from heart Failure // J Nurs. — 2014. Vol. 8, № 3. — P. 509-513.
  4. Dickstein K., et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) // Eur Heart J. — 2008. Vol. 29, № 19. — P. 2388-2442.
  5. Januzzi J.L. Natriuretic peptide testing: a window into the diagnosis and prognosis of heart failure // Cleve Clin J Med. — 2006. Vol. 73, № 2. — P. 149-157.
  6. Kalenikova E.I., et al. Chronic administration of coenzyme Q10 limits postinfarct myocardial remodeling in rats // Biochemistry (Mosc). — 2007. Vol. 72, № 3. — P. 332-338.
  7. Karakilic E., et al. The relationship between B-type natriuretic peptide levels and echocardiographic parameters in patients with heart failure admitted to the emergency department // Anatolian journal of cardiology. — 2010. Vol. 10, № 2. — P. 143-149.
  8. Lass A, R.S. Sohal. Comparisons of coenzyme Q bound to mitochondrial membrane proteins among different mammalian species // Free Radic Biol Med. — 1999. Vol. 27, № 1. — P. 220-226.
  9. Molyneux S.L., et al. Coenzyme Q10: an independent predictor of mortality in chronic heart failure // J Am Coll Cardiol. — 2008. Vol. 52, № 18. — P. 1435-1441.
  10. Popolo A., et al. Oxidative stress in patients with cardiovascular disease and chronic renal failure // Free Radic Res. — 2013. Vol. 47, № 5. — P. 346-356.
  11. Remme W.J., Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure // Eur Heart J. — 2001. Vol. 22, № 17. — P. 1527-1560.
  12. Tsutamoto T., et al. Plasma brain natriuretic peptide level as a biochemical marker of morbidity and mortality in patients with asymptomatic or minimally symptomatic left ventricular dysfunction. Comparison with plasma angiotensin II and endothelin-1 // Eur Heart J. — 1999. Vol. 20, № 24. — P. 1799-1807.

The list of references

  1. Berezin A.E. Biologicheskie markery pri hronicheskoj serdechnoj nedostatochnosti: ozhidanija, real'nost', perspektivy // Serceva nedostatnіst'. — 2013. — № 1. — P. 5-15.
  2. Mareev V. Ju., Ageev F. T., Arutjunov G. P., Koroteev A. V., Revishvili A. Sh. Nacional'nye rekomendacii VNOK I OSSN po diagnostike i lecheniju HSN (tretij peresmotr) // Zhurnal Serdechnaja Nedostatochnost'. — 2010. — № 1. — P. 3-62.
  3. Angela Amorim Araújo, Mailson Marques de Sousa, Esther Pereira da Silva, Sergio Ribeiro dos Santos, Marta Miriam Lopes Costa, Irênio Gomes da Silva Filho. Clinical and Epidemiological Profile of Patients Suffering from heart Failure // J Nurs. — 2014. Vol. 8, № 3. — P. 509-513.
  4. Dickstein K., et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) // Eur Heart J. — 2008. Vol. 29, № 19. — P. 2388-2442.
  5. Januzzi J.L. Natriuretic peptide testing: a window into the diagnosis and prognosis of heart failure // Cleve Clin J Med. — 2006. Vol. 73, № 2. — P. 149-157.
  6. Kalenikova E.I., et al. Chronic administration of coenzyme Q10 limits postinfarct myocardial remodeling in rats // Biochemistry (Mosc). — 2007. Vol. 72, № 3. — P. 332-338.
  7. Karakilic E., et al. The relationship between B-type natriuretic peptide levels and echocardiographic parameters in patients with heart failure admitted to the emergency department // Anatolian journal of cardiology. — 2010. Vol. 10, № 2. — P. 143-149.
  8. Lass A, R.S. Sohal. Comparisons of coenzyme Q bound to mitochondrial membrane proteins among different mammalian species // Free Radic Biol Med. — 1999. Vol. 27, № 1. — P. 220-226.
  9. Molyneux S.L., et al. Coenzyme Q10: an independent predictor of mortality in chronic heart failure // J Am Coll Cardiol. — 2008. Vol. 52, № 18. — P. 1435-1441.
  10. Popolo A., et al. Oxidative stress in patients with cardiovascular disease and chronic renal failure // Free Radic Res. — 2013. Vol. 47, № 5. — P. 346-356.
  11. Remme W.J., Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure // Eur Heart J. — 2001. Vol. 22, № 17. — P. 1527-1560.
  12. Tsutamoto T., et al. Plasma brain natriuretic peptide level as a biochemical marker of morbidity and mortality in patients with asymptomatic or minimally symptomatic left ventricular dysfunction. Comparison with plasma angiotensin II and endothelin-1 // Eur Heart J. — 1999. Vol. 20, № 24. — P. 1799-1807.

Рецензенты:

  1. Ураков Александр Ливиевич – доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕ, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» МЗ РФ, 426034, Ижевск, ул. Коммунаров д.281.
  2. Витер Владислав Иванович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой судебной медицины ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» МЗ РФ, 426034, Ижевск, ул. Коммунаров д.281.
Оптимизация лечения хронической сердечной недостаточности – роль кофермента Q10
Захарова Н.А., Марцевич С.Ю.
ФГБУ «ГНИЦПМ» МЗ РФ, 101990, Москва, Петроверигский пер., д. 10, стр. 3
Факт значимой распространенности ХСН и сопутствующей ей высокой смертности не вызывает сомнений у современного врача [1]. За последние два десятилетия появилось множество лекарственных препаратов, неопровержимо доказавших свою эффективность, однако несмотря на четкое следование клиническим рекомендациям по лечению ХСН, показатели смертности сохраняются на высоком уровне. Таким образом, поиски с целью оптимизации лечения ХСН продолжаются.

Значение коэнзима Q10 в организме
Другое название коэнзима Q10 (КоQ10) – убихинон (происходит от латинских ubi – везде, повсюду и quinone – хинон), другими словами «вездесущий», подчеркивая тем самым важную составляющую клеток живых организмов. Наибольшая концентрация данного кофермента содержится в тканях с высоким уровнем энергетического обмена (головной мозг, миокард, поджелудочная железа, печень и почки). КоQ10 является незаменимым компонентом митохондрий, принимающий участие в окислительно-восстановительных реакциях, увеличивая синтез АТФ для нужд энергообеспечения клеток организма. Коэнзим Q10 является участником цепи реакций цикла Кребса и окислительного фосфорилирования, будучи жирорастворимым, легко и непрерывно перемещается через мембраны биоэнергетических центров, перенося электроны от одного фермента к другому.
В организме человека КоQ 10 синтезируется клетками печени, проходя многоэтапные биохимические процессы в присутствии необходимого количества витаминов В2, В3, B6, В12, С, фолиевой и пантотеновой кислот из предшественника аминокислоты тирозин. Ученые считают, что именно эндогенный синтез является главным поставщиком убихинона для организма, так как в продуктах питания КоQ10 содержится в незначительном количестве. Также убихинон обладает выраженным антиоксидантным свойством, предотвращая повреждение биологических мембран в клетках, клеточных структурах, липосомах, окисление ЛПНП, а также повреждение ДНК и РНК [2].
Учитывая значимость КоQ10 в организме, проводилось множество исследований эффективности применения убихинона в широкой клинической практике, например, при лечении депрессии, АГ, атеросклероза [3].
Применение КоQ10 в качестве дополнительной терапии при лечении ХСН изучается почти полвека, за это время проведены десятки клинических исследований. Важным патофизиологическим механизмом в развитии ХСН является нарушение биоэнергетических процессов, приводящее к энергетическому голоданию кардиомиоцитов. Поскольку КоQ10 участвует в производстве АТФ для нужд клеток, в частности, сердечной мышцы [4], изучение данного микронутриента вызывает особый интерес.

Применение КоQ10 у больных ХСН по данным ранее проведенных исследований
Результаты многочисленных исследований показали, что тяжесть ХСН коррелирует с низким уровнем плазменного КоQ10 [5]. Известно, что с возрастом эндогенный синтез убихинона снижается. В рандомизированном, двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании было показано, что введение в рацион здоровых пожилых людей добавки, состоящей из комбинации селена и КоQ10, снижает сердечно-сосудистую смертность [6].
Целью другого исследования была оценка взаимосвязи содержания плазменного КоQ10 и выживаемости пациентов с ХСН. По результатам исследования, оказалось, что низкое содержание плазменного КоQ10 является не только независимым предиктором смертности при ХСН. Низкий уровень КоQ10 предопределял неблагоприятный долгосрочный прогноз, и такой вывод требует проведения дополнительных исследований [7].
Известно, что назначение ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, или статинов приводит к одновременному снижению не только уровня ХС, но и КоQ10, поскольку последний является промежуточным звеном в синтезе ХС. Была высказана гепотеза о том, что снижение уровня КоQ10 может оказаться негативным результатом терапии статинами, оказывая неблагоприятное влияние на прогноз пациента. Для ответа на этот вопрос в известном исследовании CORONA была проведена дополнительная оценка уровня КоQ10 в плазме и его влияния на прогноз. В исследовании не было получено доказательств связи уровня плазменного КоQ10 у пожилых пациентов с длительным течением ХСН с частотой достижения сердечно-сосудистых событий. Учитывая дизайн исследования и статистического анализа, примененного в исследовании CORONA, исследователи сделали вывод, что снижение уровня КоQ10 в плазме и сопровождавший его числовой тренд на увеличение количества сердечно-сосудистых событий в группе розувастстина, хотя и не достиг уровня статистически значимого различия, был клинически значимым. Поэтому исследователи не могут полностью отвергнуть высказанную ранее идею о важности снижения плазменного уровня КоQ10 под влиянием терапии статинами как их значимый побочный эффект, что требует дальнейшего изучения данного вопроса [8].
Из нескольких исследований получены данные об улучшении качества жизни (уменьшение клинических признаков и симптомов) пациентов с ХСН [9–13] В одном долгосрочном исследовании у больных с застойной СН III и IV ФК по NYHA было отмечено, что добавление КоQ10 к стандартной терапии СН значительно снижало число госпитализаций по поводу ее декомпенсации (73 в группе КoQ10 и 118 в группе плацебо; р<0,001) и частоту осложнений (отек легких: 20 в группе КoQ10 и 51 в группе плацебо; р<0,001; сердечная астма: 97 в группе КoQ10 и 198 в группе плацебо; р<0,001) [12].
В другом исследовании в течение 3-х мес наблюдались 27 пациентов с терминальной ХСН, ожидавшие трансплантации сердца. На фоне добавления к терапии убихинона отмечалось улучшение переносимости физической нагрузки, уменьшение выраженности клинических симптомов, включая одышку, головокружение, а также снижение ФК по NYHA. При этом однако значимых изменений параметров ЭхоКГ (размер камер и сократительной способности миокарда) достигнуто не было. Такое противоречие между клиническим улучшением и отсутствием подтверждения со стороны ЭхоКГ картины требует дальнейшего изучения применения КоQ10 в качестве дополнительной терапии ХСН, поскольку это могло быть связано как с невысокой дозой КоQ10, применявшейся в исследовании (60 мг/сут), так и краткостью наблюдения [14].
Еще несколько исследований оценивали влияние терапии КоQ10 на объективные показатели (ФВ, пиковое потребление кислорода, биомаркеры крови) не получили доказательств ее значимости. Так, в небольшом исследовании, предпринятом для оценки возможностей терапии КоQ10 больных застойной СН (пациенты с ХСН III и IV ФК, ФВ<40% и пиковым потреблением кислорода <17,0 мл/кг в мин) полученные результаты не смогли подтвердить, что применение КоQ10 в качестве дополнительной терапии влияет на ФВ, пиковое потребление кислорода, биомаркеры крови [13].
Стоит обратить внимание, что в раннее проведенных исследованиях с применением КоQ10 были получены разнящиеся данные о клиническом улучшении на фоне дополнительного приема КоQ10 и изменений объективных параметров сердечной деятельности. В исследованиях применялась различная доза КоQ10, характеристики исследуемых групп пациентов значительно разнились, как и время наблюдения. Такие результаты не могут дать однозначного ответа, который мог бы помочь принять решение о влияниии дополнительной терапии КоQ10 на клинически значимые конечных конечные точки, а значит и необходимо было дальнейшее изучение применения убихинона в кардиологической практике.
Крупных российских исследований по изучению КоQ10 по данным литературы не обнаружено. Предварительные результаты многоцентрового двойного слепого российского исследования Кудесник, посвященного применению КоQ10 у больных с ХСН были доложены на конгрессе по СН в 2013 г., но до сих пор не опубликованы.

Эффект КоQ10 на заболеваемость и смертность при ХСН (исследование Q-SYMBIO)
В 2014 г. опубликованы результаты исследования Q-SYMBIO, которое проводилось в 17 центрах Европы, Азии и Австралии с 2003 по 2010 гг. [15]. Это проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое, многоцентровое исследование, где препараты КоQ10 применялисяь в качестве дополнительной терапии ХСН с оценкой изменений выраженности клинических симптомов, уровня биомаркеров крови и долгосрочных результатов.
В предыдущих клинических исследованиях дозы KoQ10 лежали в пределах от 50 до 200 мг в сутки при двукратном приеме для лучшего усвоения.
В исследовании Q-SYMBIO для достижения значительного значимого увеличения уровня сывороточного КоQ10 впервые использовалась доза коэнзима КоQ10100 мг 3 раза в сутки. Исследование состояло из двух фаз – краткосрочной и долгосрочной, цели исследования отличались в зависимости от фазы. Для краткосрочной части (16 недель лечения) в качестве первичной конечной точки избрали следующие показатели: динамика ФК по NYHA, динамика дистанции в тесте с 6-мин ходьбой (ТШХ) и динамика уровня NT pro-BNP; вторичными конечными точками было избрано изменение самооценки симптомов по шкале VAS (степень выраженности одышки, усталости и степень изменения выраженности симптомов). В долгосрочном периоде (106 недель лечения) в качестве первичной конечной точки было принято наступление больших нежелательных сердечно-сосудистых событий (БНСС), что подразумевало незапланированную госпитализацию из-за усиления тяжести ХСН, кардиоваскулярную смерть, хирургическое вмешательство с имплантацией устройств гемодинамической поддержки и ургентную трансплантацию сердца; в качестве вторичной конечной точки оценивались динамика ФК по NYHA, динамика уровня NT proBNP, динамика ЭхоКГ и смертность.
Всего было включено 420 пациентов с ХСН III–IV ФК по NYHA, которые были разделены на две практически равные группы, сходные по характеристикам: средняя продолжительность ХСН была около 3-х лет (38±47 и 35±36 мес.), ФВ составляла в среднем 31% (31±10 и 31±10%) и дистанция в ТШХ (287±98 и 286±92 м). Стандартная терапия ХСН в группах также была сбалансирована и соответствовала стандартным рекомендациям по лечению ХСН: 90% пациентов получали иАПФ или АРА, 75% – β-АБ, диуретики получали 79 и 81% пациентов (группа лечения и плацебо соответственно). В течение всего исследования значимых изменений в ранее избранной стандартной терапии ХСН не отмечалось. Таким образом, сравнимые по демографическим и клиническим характеристикам пациенты были разделены по признаку дополнительной терапии – первая группа получала КоQ10 в дозе 300 мг/сут, а другая – плацебо.
Первые результаты оценки во временной точке 16 недель показали улучшение переносимости физической нагрузки (улучшение ФК по NYHA и увеличение дистанции в ТШХ) в группе КоQ10, при этом результаты самооценки по VAS в обеих группах значимо не различались. Так же не было и различий гемодинамических показателей (ЧСС и уровень АД) и параметров ЭхоКГ. Отмечалось повышение уровня плазменного КоQ10 в три раза в исследуемой группе по сравнению с группой контроля. Уровень NT pro-BNP значимо не различался между группами. Тем не менее, отмечалась тенденция к его понижению в среднем на 384 пг/мл (20%) в группе лечения и повышением на 199 пг/мл (12%) в группе плацебо.
При оценке первичной конечной точки долгосрочного периода было отмечено значительно меньше число сердечно-сосудистых событий (БНСС) в группе КоQ10 (30,15%) по сравнению с группой плацебо (57,26%), а при оценке вторичной конечной точки отмечалось снижение ФК по NYHA, более выраженное в группе КоQ10 (86,58%) по сравнению с группой плацебо 68,45%), при этом не было найдено существенных различий между группами при оценке ЭхоКГ параметров. Сердечно- сосудистая смерть отмечалась в группе КоQ10 почти в 2 раза реже, чем в группе плацебо (в группе КоQ10 – 18,9%, абсолютный риск 0,09; в группе плацебо – 34,16%, абсолютный риск 0,16). Также обратило на себя внимание, что смертность от любых причин в группе КоQ10 была меньше (в группе КоQ10– 21 случай (10%), абсолютный риск – 0,10; в группе плацебо 39 (18%), абсолютный риск – 0,18). Кроме того, в группе лечения было отмечено снижение числа госпитализаций из-за ХСН: в группе КоQ10 – 17,8%, в группе плацебо – 31,14% (ОР 0,51 при 95% ДИ от 0,27 до 0,95; p=0,033). За время наблюдения было утеряно по 4 пациента из каждой группы.
Важно отметить, что терапия KoQ10 хорошо переносилась и не привела к увеличению числа нежелательных явлений (26 наблюдений; 13%), частота которых в была сопоставима с частотой нежелательных явлений в группе плацебо (41 наблюдение; 19%).
Таким образом, исследование Q-SYMBIO – первое рандомизированное контролируемое исследование с адекватным размером популяции, дозой приема КоQ10 (300 мг в сутки) и продолжительностью наблюдения, необходимыми для оценки эффективности дополнительной терапии препаратами КоQ10 с точки зрения ее влияния на заболеваемость и смертность у пациентов с клинически выраженной ХСН.
Несмотря на то, что обе исследуемые группы пациентов в исследовании Q-SYMBIO получали сравнимую по качеству стандартную терапию ХСН, добавление КоQ10 с достижением терапевтического уровня сывороточного КоQ10 позволило достичь снижения частоты наступления сердечно-сосудистых событий и смерти на 43%, а также смертности от всех причин на 42%. Лечение также сопровождалось снижение числа госпитализаций, связанных с ХСН.
На фоне добавления убихинина к стандартной терапии ХСН заметно уменьшилась выраженность симптомов заболевания с переходом пациентов в более легкий ФК по NYHA.
Что касается биомаркеров крови, то при оценке краткосрочного периода (16 недель лечения) значимых отличий между группами выявлено не было, а по итогам долгосрочного периода (106 недель лечения) в обеих группах отмечалось снижение уровня pro-BNP вдвое по сравнению с исходным.
Таким образом, при оценке результатов исследования Q-SYMBIO можно сделать заключение, что в рамках данного исследования удалось доказать возможность терапии КоQ10, назначенной в дополнение к стандартной терапии ХСН у пациентов III–IV ФК. Такая терапия у пациентов с тяжелым течением ХСН является безопасной, хорошо переносится и связана со снижением выраженности клинических симптомов и числа кардиоваскулярных событий.
Хочется обратить внимание, что пациенты с ССЗ, и особенно с тяжелой формой ХСН (III–IV ФК по NYHA) всегда подвергнуты сниженному настроению и развитию депрессии. По данным нескольких исследований, низкое содержание плазменного КоQ10 не только ухудшает течение заболевания, но прямопропорционально глубине депрессивного состояния больных ХСН [16]. По результатам проведенного мета-анализа, при наблюдении за больными в течение двух лет отмечено, что депрессия является ФР смертности у больных ССЗ. Эти данные представляют особый интерес, так как есть основания думать, что положительное влияние КоQ10 на депрессию, улучшает и качество жизни пациентов, и течение заболевания в целом. [17]. Таким образом, можно думать, что применение КоQ10 в качестве дополнительной терапии не только оказывает положительное влияние на качество жизни и течение заболевания в целом, но и представляется хорошей перспективой для улучшения результатов лечения пациентов с ХСН.

Список литературы:
  1. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В., Мареев Ю.В., Овчинников А.Г. и др. Национальные рекомен дации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Журнал Сердечная Недостаточность. 2013;14 (7):379–472 [Mareev V.Yu., Ageev F.T., Arutyunov G.P., Koroteev A.V., Mareev Yu.V., Ovchinnikov A.G. i dr. Naczional`ny`e rekomendaczii OSSN, RKO i RNMOT po diagnostike i lecheniyu XSN (chetverty`j peresmotr). Zhurnal Serdechnaya Nedostatochnost`. 2013;14 (7):379–472].
  2. Ibrahim WH, Bhagavan HN, Chopra RK, Chow CK. Dietary coenzyme Q10 and vitamin E alter the status of these compounds in rat tissues and mitochondria. J Nutr. 2000 Sep;130 (9):2343–8.
  3. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в ком плексной терапии атеросклероза: pro et contra. Кардиология. 2004;44 (2):72–81 [Lankin V.Z., Tixaze A.K., Belenkov Yu.N. Antioksidanty` v kompleksnoj terapii ateroskleroza: pro et contra. Kardiologiya. 2004;44 (2):72–81].
  4. Littarru GP. Energy and Defense. Facts and Perspectives on Coenzyme Q10 in Biology and Medicine. – Rome: Casa Editrice Scientifica Internazionale, 1994. – P14–22.
  5. Kalén A, Appelkvist EL, Dallner G. Age-related changes in the lipid compositions of rat and human tissues. Lipids. 1989 Jul;24 (7):579–84.
  6. Alehagen U, Johansson P, Björnstedt M, Rosén A, Dahlström U. Cardiovascular mortality and N-terminal-proBNP reduced after combined selenium and coenzyme Q10 supplementation: a 5­year prospective randomized double-blind placebo-controlled trial among elderly Swedish citizens. Int J Cardiol. 2013 Sep 1;167 (5):1860–6.
  7. Molyneux SL, Florkowski CM, George PM, Pilbrow AP, Frampton CM, Lever M, Richards AM. Coenzyme Q10: an independent predictor of mortality in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2008 Oct 28;52 (18):1435–41.
  8. McMurray JJ, Dunselman P, Wedel H, Cleland JG, Lindberg M, Hjalmarson A et al. Coenzyme Q10, rosuvastatin, and clinical outcomes in heart failure: a pre-specified substudy of CORONA (controlled rosuvastatin multinational study in heart failure). J Am Coll Cardiol. 2010 Oct 5;56 (15):1196–204.
  9. McMurray JJ, Dunselman P, Wedel H, Cleland JG, Lindberg M, Hjalmarson A et al. Coenzyme Q 10, rosuvastatin, and clinical outcomes in heart failure: a pre- specified substudy of CORONA (controlled rosuvastatin multinational study in heart failure). J Am Coll Cardiol. 2010 Oct 5;56 (15):1196–204.
  10. Baggio E, Gandini R, Plancher AC, Passeri M, Carmosino G. Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. CoQ10 Drug Surveillance Investigators. Mol Aspects Med. 1994;15 Suppl:s287–94.
  11. Morisco C, Trimarco B, Condorelli M. Effect of coenzyme Q10 therapy in patients with congestive heart failure: a long-term multicenter randomized study. Clin Investig. 1993;71 (8 Suppl): S134–6.
  12. Lampertico M, Comis S. Italian multicenter study on the efficacy and safety of coenzyme Q10 as adjuvant therapy in heart failure. Clin Investig. 1993;71 (8 Suppl): S129–33.
  13. Khatta M, Alexander BS, Krichten CM, Fisher ML, Freudenberger R, Robinson SW, Gottlieb SS. The effect of coenzyme Q10 in patients with congestive heart failure. Ann Intern Med. 2000 Apr 18;132 (8):636–40.
  14. Berman M, Erman A, Ben-Gal T, Dvir D, Georghiou GP, Stamler A et al. Coenzyme Q10 in patients with end-stage heart failure awaiting cardiac transplantation: a randomized, placebo-controlled study. Clin Cardiol. 2004 May;27 (5):295–9.
  15. Mortensen SA, Rosenfeldt F, Kumar A, Dolliner P, Filipiak KJ, Pella D et al. The effect of coenzyme Q10 on morbidity and mortality in chronic heart failure: results from Q-SYMBIO: a randomized double-blind trial. JACC Heart Fail. 2014 Dec;2 (6):641–9.
  16. Barth J, Schumacher M, Herrmann-Lingen C. Depression as a risk factor for mortality in patients with coronary heart disease: a metaanalysis. Psychosom Med. 2004 Nov-Dec;66 (6):802–13.
  17. Maes M, Mihaylova I, Kubera M, Uytterhoeven M, Vrydags N, Bosmans E. Lower plasma Coenzyme Q10 in depression: a marker for treatment resistance and chronic fatigue in depression and a risk factor to cardiovascular disorder in that illness. Neuro Endocrinol Lett. 2009;30 (4):462–9